嘌呤配体P2X门控离子通道型受体7及其下游分子在痛风性关节炎中作用机制的研究进展(1)
摘要 目前随着痛风性关节炎的发病率逐年上升，对该病炎性反应及疼痛机制的研究越来越多，该病主要由尿酸盐沉积及ATP刺激P2X7R、Nod样受体蛋白3、NEK7表达诱导炎性反应递质成熟与分泌所致，但具体机制尚不明确。现对P2X7R、NLRP3、NEK7的国内外研究进展进行综述，以探讨GA炎性反应及疼痛的发病机制，为防治GA提供新思路与治疗靶点。
关键词 痛风性关节炎;P2X7R;Nod样受体蛋白3;NEK7;IL-1β;疼痛;尿酸钠;信号通路
Progress in the Mechanism of Purinergic Receptor P2X， Ligand-gated Ion Channel 7 and its Downstream Molecules in Gouty Arthritis
JIANG Deyou，LI Wenhao，XIE Ying，REN Pengpeng，HAN Jieru
(Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China)
Abstract At present，with the increasing incidence of gouty arthritis year by year，more and more studies have been done on the inflammatory reaction and pain mechanism of gouty arthritis.Scholars believe that the disease is mainly caused by the deposition of uric acid and ATP stimulating the expression of P2X7R，NLRP3 and NEK7 to induce the maturation and secretion of inflammatory factors，but the specific mechanism is still unclear.Therefore，this paper reviewed the research progress of P2X7R，NLRP3 and NEK7 at home and abroad，in order to explore the pathogenesis of inflammation and pain in GA，and to provide new ideas and therapeutic targets for the prevention and treatment of GA.
Keywords Gouty arthritis; P2X7R; NLRP3; NEK7; IL-1β; Pain; Sodium urate; Signaling pathway
中圖分类号：R242;R593 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.028
痛风性关节炎(Gouty Arthritis，GA)是一种由遗传、环境和生活方式因素混合导致的严重并潜在进展的急慢性代谢性疾病[1-2]。主要因嘌呤代谢障碍、血尿酸升高及尿酸盐沉积所致，以急慢性关节炎，关节剧烈疼痛，甚则关节畸形为主要临床表现。若未及时治疗，累及肾脏，可导致尿酸性肾石病，慢性间质性肾炎，急慢性肾衰竭以及尿毒症等严重后果[3]。全球流行病学调查表明，随着经济发展，人民生活水平的提高，GA的发病率及住院率逐年上升[4-6]。因此，国内外学者对GA炎性反应及疼痛发病机制的关注越来越多，由于其机制复杂，目前仍缺乏系统认识，现将GA主要的发病机制整理归纳如下，为防治GA提供新的思路及新的治疗靶点。
国内外研究表明在GA炎性反应中，尿酸钠(Sodium Urate，MSU)沉积和ATP刺激均起到关键作用[7]。其中MSU晶体主要通过激活Toll样受体(TLR)和Nod样受体蛋白3(Nod-like Receptor Protein 3，NLRP3)的炎性体信号，触发下游炎性反应递质，如IL-1β的成熟与分泌，导致急性GA[7-9]。ATP则通过与细胞膜上嘌呤配体P2X门控离子通道型受体7(Purinergic receptor P2X， ligand-gated ion channel 7，P2X7R)结合，调控NLRP3[10]与核因子-κB[11]炎性信号通路，导致GA。此外，ATP与MSU导的NLRP3炎性小体的激活均需要NEK7，即Nima相关蛋白激酶7(Nima-related Kinase 7，NEK7)的参与。由此可知，GA炎性反应的发生离不开P2X7R、NLRP3、NEK7的作用。
1 P2X7R参与GA炎性反应的机制
P2X7R属于P2X家族中的一员，是一种由细胞外三磷酸腺苷(eATP)激活的门控离子通道。临床研究发现P2X7R rs3751142基因与GA易感性相关[12]，并且痛风患者P2X7R的表达与红细胞沉降率、IL-1β及IL-18等正相关[13]。研究亦表明，P2X7R在关节滑膜组织中参与炎性反应递质表达[14]，ATP刺激P2X7R与pannexin-1(panx-1)结合并诱导大型非选择性孔形成[15]，通过改变细胞内外离子梯度，将胞质溶胶从“高K+-低Na+-低Cl-”离子环境转变为“低K+-高Na+-高Cl-”环境，引起K+外流，激活NLRP3，进而调控半胱天冬酶-1(caspase-1)、IL-1β[16-17]及IL-18的成熟与分泌[18]，参与GA的发生。此外，P2X7R为NLRP3的上游分子，亦在树突状细胞、中性粒细胞、小胶质细胞等不同细胞中被证实[19-21]。可值得一提的是，有学者在小鼠N13小胶质细胞中，应用免疫共沉淀方法和共聚焦显微镜观察发现P2X7R在mRNA和蛋白质水平上调节NLRP3的表达，并在离散的胞质亚质膜区观察到P2X7R和NLRP3形成蛋白复合体[22]，因此在GA中，P2X7R与NLRP3关系紧密，但二者之间是否具有直接相互作用国内外尚未报道。此外，有学者发现乙醇能够通过上调P2X7R诱导NLRP3炎性小体激活，这可能为GA患者过度饮酒导致GA发作的机制提供依据[23]。, 百拇医药(姜德友 李文昊 解颖 任鹏鹏 韩洁茹)
关键词 痛风性关节炎;P2X7R;Nod样受体蛋白3;NEK7;IL-1β;疼痛;尿酸钠;信号通路
Progress in the Mechanism of Purinergic Receptor P2X， Ligand-gated Ion Channel 7 and its Downstream Molecules in Gouty Arthritis
JIANG Deyou，LI Wenhao，XIE Ying，REN Pengpeng，HAN Jieru
(Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China)
Abstract At present，with the increasing incidence of gouty arthritis year by year，more and more studies have been done on the inflammatory reaction and pain mechanism of gouty arthritis.Scholars believe that the disease is mainly caused by the deposition of uric acid and ATP stimulating the expression of P2X7R，NLRP3 and NEK7 to induce the maturation and secretion of inflammatory factors，but the specific mechanism is still unclear.Therefore，this paper reviewed the research progress of P2X7R，NLRP3 and NEK7 at home and abroad，in order to explore the pathogenesis of inflammation and pain in GA，and to provide new ideas and therapeutic targets for the prevention and treatment of GA.
Keywords Gouty arthritis; P2X7R; NLRP3; NEK7; IL-1β; Pain; Sodium urate; Signaling pathway
中圖分类号：R242;R593 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.028
痛风性关节炎(Gouty Arthritis，GA)是一种由遗传、环境和生活方式因素混合导致的严重并潜在进展的急慢性代谢性疾病[1-2]。主要因嘌呤代谢障碍、血尿酸升高及尿酸盐沉积所致，以急慢性关节炎，关节剧烈疼痛，甚则关节畸形为主要临床表现。若未及时治疗，累及肾脏，可导致尿酸性肾石病，慢性间质性肾炎，急慢性肾衰竭以及尿毒症等严重后果[3]。全球流行病学调查表明，随着经济发展，人民生活水平的提高，GA的发病率及住院率逐年上升[4-6]。因此，国内外学者对GA炎性反应及疼痛发病机制的关注越来越多，由于其机制复杂，目前仍缺乏系统认识，现将GA主要的发病机制整理归纳如下，为防治GA提供新的思路及新的治疗靶点。
国内外研究表明在GA炎性反应中，尿酸钠(Sodium Urate，MSU)沉积和ATP刺激均起到关键作用[7]。其中MSU晶体主要通过激活Toll样受体(TLR)和Nod样受体蛋白3(Nod-like Receptor Protein 3，NLRP3)的炎性体信号，触发下游炎性反应递质，如IL-1β的成熟与分泌，导致急性GA[7-9]。ATP则通过与细胞膜上嘌呤配体P2X门控离子通道型受体7(Purinergic receptor P2X， ligand-gated ion channel 7，P2X7R)结合，调控NLRP3[10]与核因子-κB[11]炎性信号通路，导致GA。此外，ATP与MSU导的NLRP3炎性小体的激活均需要NEK7，即Nima相关蛋白激酶7(Nima-related Kinase 7，NEK7)的参与。由此可知，GA炎性反应的发生离不开P2X7R、NLRP3、NEK7的作用。
1 P2X7R参与GA炎性反应的机制
P2X7R属于P2X家族中的一员，是一种由细胞外三磷酸腺苷(eATP)激活的门控离子通道。临床研究发现P2X7R rs3751142基因与GA易感性相关[12]，并且痛风患者P2X7R的表达与红细胞沉降率、IL-1β及IL-18等正相关[13]。研究亦表明，P2X7R在关节滑膜组织中参与炎性反应递质表达[14]，ATP刺激P2X7R与pannexin-1(panx-1)结合并诱导大型非选择性孔形成[15]，通过改变细胞内外离子梯度，将胞质溶胶从“高K+-低Na+-低Cl-”离子环境转变为“低K+-高Na+-高Cl-”环境，引起K+外流，激活NLRP3，进而调控半胱天冬酶-1(caspase-1)、IL-1β[16-17]及IL-18的成熟与分泌[18]，参与GA的发生。此外，P2X7R为NLRP3的上游分子，亦在树突状细胞、中性粒细胞、小胶质细胞等不同细胞中被证实[19-21]。可值得一提的是，有学者在小鼠N13小胶质细胞中，应用免疫共沉淀方法和共聚焦显微镜观察发现P2X7R在mRNA和蛋白质水平上调节NLRP3的表达，并在离散的胞质亚质膜区观察到P2X7R和NLRP3形成蛋白复合体[22]，因此在GA中，P2X7R与NLRP3关系紧密，但二者之间是否具有直接相互作用国内外尚未报道。此外，有学者发现乙醇能够通过上调P2X7R诱导NLRP3炎性小体激活，这可能为GA患者过度饮酒导致GA发作的机制提供依据[23]。, 百拇医药(姜德友 李文昊 解颖 任鹏鹏 韩洁茹)
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